Aby zagrać w amerykańską loterię Mega Millions należy skreślić 5 liczb głównych z 75 oraz jedną liczbę dodatkową z puli liczb dodatkowych tzw "złotych kul" składających się z 15 liczb. Liczba dodatkowa zwana też liczbą Mega Ball jest losowana z drugiego kompletu ponumerowanych kul co oznacza, że wylosowana liczba dodatkowa może być taka sama jak liczba główna.
Losowania odbywają się we wtorki i piątki w WSB-TV w Atlancie o godzinie 23:00 czasu wschodniego w USA. Prowadzącym losowania jest znany prezenter pogody w telewizji WSB, Glenn Burns. Z okazji wielkich kumulacji i przy wyjątkowych okazjach losowania były przeprowadzane również w innych miejscach.
Aby zagrać w loterię Mega Millions online wystarczy się zarejestrować w celu założenia swojego bezpłatnego, indywidualnego konta dzięki któremu będziesz mógł zarządzać swoimi wielkimi wygranymi i grać też w inne loterie. Założenie konta w systemie do niczego nie zobowiązuje, a po rejestracji otrzymasz kilka darmowych kuponów na różne loterie.
Loteria Mega Millions powstała z amerykańskiej między-stanowej loterii "muti-game", która wystartowała 6 września 1996 w sześciu stanach: Georgii, Illinois, Maryland, Massachuset, Michigan i Wirgini. Losowania "multi-game" odbywały się w każdy piątek. Ze względu na dość duże zainteresowanie loterią począwszy od lutego 1998 losowania odbywały się dodatkowo we wtorki. W maju 1997 jako siódmy stan New Jersy przystąpił do "multi-game".
Nazwę loterii z "multi-game" na Mega Millions zmieniono w maju 2002. Zmieniły się też zasady gry dostarczając graczom jeszcze więcej emocji i rozrywki. Do Mega Millions przystąpiły też kolejne stany New York i Ohio, we wrześniu 2002 przystąpił do loterii stan Waszyngton, a w grudniu 2003 stan Texas.
Po przystąpieniu w lipcu 2005 roku stanu California w loterii uczestniczy 12 stanów.